האש פרצה בשבת אחר הצהריים.
ניצוץ קטן הפך עד מהרה לתופת אדירה, שבתוך שעות ספורות הצליחה לכלות חלק גדול מהעיר. אף שסלוניקי ידעה שריפות בעבר לא עשו פרנסי העיר דבר על מנת להכין את התושבים לנזק העצום שעתידה היתה שריפה זו הותיר אחריה.
דוחות רשמיים טוענים, שהגורם לשריפה היה מקרי לגמרי. ביום 18 באוגוסט, 1917, ברחוב אולימפיאדוס מספר 3 בעיר, צלתה אישה שלושה חצילים בביתה. ניצוץ מהלהבות הוביל להתלקחות קירות הבית, וזו תפחה עד מהרה לשריפה במלוא מובן המילה. תאונת מטבח קטנה התפתחה במהירות לדליקה נרחבת, שנמשכה 32 שעות. רוחות חזקות העצימו את התפשטות הלהבות בסמטאות הצרות והצפופות, והציתו את בתי העץ, שהיו עתה לעצי בערה לאש שהלכה וכילתה את הרובע היהודי בעיר השנייה בגודלה ביוון.
הכבאים המקומיים עשו כל שביכולתם לכבוש את הלהבות, אבל מחסור במים עיכב אותם בפעולתם. בקיץ הקודם סבלה העיר מבצורת חמורה, בעוד שצריכת המים האמירה עד מאוד עם התמקמות כוחות בעלות הברית בסלוניקי ובנמל שלה. ללא מים לרפואה, הוסיפה העיר לבעור, תוך שהאש מתפשטת באין מפריע משכונות העוני שבפאתיה הישר אל מרכז העיר, ומחריבה עד היסוד בניין אחר בניין.
בערבו של יום ה-19 באוגוסט, 1917, השתלטו סוף סוף הכבאים על הלהבות, אבל הנזק כבר נעשה. ארבעים וחמישה אחוזים מאוכלוסיית סלוניקי, כ-70,000 נפש בקירוב, נותרו ללא קורת גג וללא שום זכר מחייהם, למעט הפחמים העשנים שהיו בעבר 9,500 בתים, שנקלעו בדרכה של האש המשתוללת.
ליהודי סלוניקי, שהיו רוב באוכלוסיית העיר, היה ההרס הנורא בבחינת אסון של ממש. לפני השריפה, נחשבה העיר "ירושלים של הבלקן" ולכור היתוך עשיר, משגשג ומשכיל של יהודים ממדינות שונות וממגוון תרבויות, שהגיעו אליה בניסיונם לבנות לעצמם חיים חדשים. נוסף על סניפי הדואר והבנקים המקומיים ומערכות העיתון המקומיות, חרבו גם בתי הספר היהודים המקומיים, מרכזים קהילתיים, המכללה היהודית במקום ושלושים ושניים בתי כנסת – לרבות הארכיונים הקהילתיים בשלמותם, ובהם תיעוד של מאות שנות היסטוריה יהודית בסלוניקי.
רבבות האנשים שזה עתה הפכו מחוסרי בית נאלצו למצוא פתרונות מהירים למצבם הבעייתי. בסיוע הרשויות היוונית, הבריטית והצרפתית, שוכנו חלקם בדיור זמני. חלק מהקהילה היהודית שוכנה במחנות אוהלים זמניים, שבקושי הצליחו לשמש קורת גג ולספק הגנה מפגעי מזג האוויר. 20,000 איש נותרו ללא מחסה זמני אפילו, ויהודים רבים נאלצו לעזוב לאתונה, לארצות הברית, לצרפת ולארץ ישראל בתקווה לפתוח שם דף חדש.
ההרס בארכיונים הקהילתיים אילץ את הקהילה היהודית להתחיל הכול מחדש. היהודים שנותרו בעיר אחרי גלי העזיבה נאלצו לייסד פנקס קהילה חדש על מנת לזכות כדין במעמד אזרחי ולתבוע פיצויים ושטח בעקבות השריפה.
בזה אחר זה התייצבו חברי הקהילה לרשום את עצמם ואת בני משפחותיהם, בזה אחר זה תועדו פרטיהם בכתב יד בעברית ובלדינו. כל רשומה לווותה בתמונות קטנות של כל בן משפחה, כדי להתאים לרשומות החדשות שהרכיבו מחדש פנקס קהילה.
בעבר, אחרי שריפות, נהגה הממשלה לאפשר לתושבים פשוט לבנות מחדש את בתיהם, אבל השריפה הגדולה של 1917 היתה בעיניה הזדמנות להקים בשטח שהחריבה האש עיר, שתהיה בעלת מאפיינים יווניים ומודרניים בתכלית. במסגרת התכנון-מחדש, שללה הממשלה את הזכויות הישנות ואת שטרות המכר הישנים על השטח, ולבעלים הקודמים ניתנה הזדמנות להשתתף במכרז על חלקותיהם. בדרך זו הקשתה הממשלה עד מאוד על הקהילה היהודית להשתקם.
חרף מיטב מאמציה של הממשלה וחרף האנטישמיות הגואה ברחבי המדינה, נאבקו היהודים כנגד כל הסיכויים ופעלו לבנות מחדש את שאבד. הקהילה הצליחה לחזור ולהקים כמה בתי כנסת, בתי חולים ומרכזים קהילתיים, אף שרבים מהבניינים הללו הועתקו לפאתי העיר בשל תוכניות הבנייה החדשות. היא גם שבה וייסדה הוצאה לאור יהודית מצליחה, שפרסמה שלושה עיתונים שונים בלדינו ובצרפתית ונהנתה מתפוצה יומית בהיקף של 25,000 עותקים.
ערב מלחמת העולם השנייה היו היהודים – שבעבר היו רוב בעיר – 40% מאוכלוסיית סלוניקי. כשכבשו הגרמנים את העיר בתחילת שנות הארבעים הם הרסו בשיטתיות את בית הקברות היהודי במקום ולמעלה מ-50,000 יהודים נשלחו לאושוויץ ולטרבלינקה, שם חיסלו הנאצים יותר מ-90% ממה שהיה בעבר קהילה משגשגת. אחרי המלחמה שבו קומץ ניצולים לבתיהם וניסו שוב לכונן מחדש את הקהילה היהודית במקום.
חלק גדול מהארכיונים שהותירה אחריה הקהילה היהודית בסלוניקי שמורים כיום בארכיון המרכזי לתולדות העם היהודי בירושלים והם שריד יקר מפז לתרבות שאבדה כמעט לגמרי.
